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Forschungsschwerpunkt

Der Lehrstuhl für Molekulare Psychiatrie mit dem Forschungsbereich für Störungen der Gehirnentwicklung und Kognition in Verbindung mit dem Labor für Translationale Neurowissenschaften als Teil des ZEP am UKWürzburg (UKW) gehört zu den führenden Einrichtungen im Bereich der psychiatrischen Neurowissenschaften an der Schnittstelle von Molekulargenetik, zellulärer Neurobiologie und Verhaltensforschung. Interdisziplinäre und translationale Strategien werden eingesetzt, um die Pathogenese von Entwicklungstörungen des Gehirns und eines breiten Spektrums die gesamte Lebensspanne übergreifende psychische Störungen, von Depression, Angst-, psychotischen (Schizophrenie-Spektrum) und neurodegenerativen Erkrankungen bis hin zu Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitäts-  und Autismus-Spektrum-Störungen sowie Substanzmissbrauch zu erforschen (Kiser et al. 2015). Schließlich werden Mechanismen pharmakologischer und psychotherapeutischer Behandlungsformen untersucht. Um Mechanismen der pathologisch veränderten synaptischen Plastizität (Synaptopathie) aufzuklären und intraneuronale Signalwege (neuronale Fehlregulation) und interneuronale Kommunikation (Systemfunktionsstörung) sowie deren Einfluss auf die Pathophysiologie von psychiatrischen Erkrankungen zu definieren, werden aktuelle Forschungsstrategien integriert. Das langfristige Ziel ist es, konvergente Signalwege zu identifizieren, die selektiv durch neuartige Behandlungsstrategien (“Präzisionsmedizin”) angesteuert werden können. Diese Kernkompetenzen werden mit einzigartigem methodischen Portfolio komplementär mit nationalen und internationalen Partnern eingesetzt. Breite Erfahrung in der Planung, Generierung und Phänotypisierung von genetisch veränderten Mäusen und Zebrafischen erlaubt die Identifizierung von Faktoren, die als Determinanten für die Vulnerabilität eines weiten Erkrankungsspektrums gelten. Zur Klärung pathogenetischer Mechanismen werden modernste und innovative Methodik eingesetzt. Tiermodelle werden mit validierten Paradigmen auf der Verhaltensebene phänotypisiert und mit Verfahren  auf der molekularen, zellulären und system-biologischen Ebene charakterisiert, unter Verwendung morphologischer Verfahren und optogenetischer/ elektrophysiologischer Aufzeichnungen an Gehirnschnitten sowie mit Methoden der Transkriptom-/ epigenetischen Profilierung und morphologisch-funktionellen Ultrahochfeld-MRT.

Darüber hinaus stellen sich zunehmend Erfolge ein in der Suche nach funktionsrelevanten häufigen und seltenen Varianten in Risikogenen für psychische Erkrankungen durch genomweite Assoziationsstudien und Gesamt-Exom/ Genomsequenzierung in großen Kohorten und Multiplex-Familien, die spezifische Entwicklungstörungen des Gehirns und psychische Syndrome segregieren. Die bestehenden Konvergenzbereiche zwischen den Fächern Neuropsychologie, Psycho- und Neurobiologie sowie Kinder-, Jugend- und Erwachsenenpsychiatrie haben durch Arbeit an gemeinsamen Themen sowie durch Etablierung neuer Arbeitsgruppen zur Verstärkung der Berührungspunkte zwischen den einzelnen Disziplinen neue Möglichkeiten zur Erforschung der molekularen und neuralen Grundlagen der Ätiopathogenese und des Langzeitverlaufs psychischer Erkrankungen realisiert.

Das übergeordnete Ziel ist, durch das Verständnis der molekularen und neuronalen Pathomechanismen bei häufigen Erkrankungen Wege zu einer “Präzisionsmedizin” in der Psychiatrie zu finden. Der Ausgangspunkt hierfür ist durch das aktuelle Konzept der Gehirnentwicklungs- und psychischen Erkrankungen als Synaptopathien definiert. Durch strategische Verknüpfung von sowohl präklinisch und als auch klinisch orientierten Arbeitsgruppen, die sich mit den molekulargenetischen und entwicklungsbiologischen Grundlagen der Funktion des Gehirns und spezifischen molekularen Mechanismen der Nervenzellaktivität sowie strukturell-funktionellen Grundlagen von komplexem Verhalten bei psychischen Erkrankungen beschäftigen, sollen Prädiktoren und differentielle Strategien für die therapeutische Beeinflussung des Langzeitverlaufs entwickelt werden. Prädiktoren/ Biomarker und differentielle Strategien für innovative Therapien bei langfristigen Krankheitsverläufen werden ebenfalls entwickelt. Im einzelnen umfasst das Ziel 1) eine translationale Achse für eine endophenotypische Profilierung von Entwicklungsstörungen des Gehirns und psychischer Erkrankungen auf den Ebenen des Verhaltens sowie der (Epi)genetik und der Neurophysiologie, und 2) eine Plattform für die Aufklärung der pathogenetischen Mechanismen des Gehirns und damit die Entwicklung personalisierter Therapien für Entwicklungs-/ psychische Erkrankungen und deren Komorbiditäten. Um dieses Ziel zu erreichen, werden folgende Forschungswege verfolgt:

  • Identifikation häufiger und seltener Variationen in Risikogenen durch genomweite Ansätze (GWAS, CNV-Screening, Gesamt-Exom/Genom-Sequenzierung) (z.B. O’Dushlaine et al. 2015). Eine Datenbank für ausgewählte Multiplex-Familien mit einer hohen Dichte von ADHS, Psychosen und bipolaren Erkrankungen (30-40 Mitglieder pro Familie) wurde zusammengestellt. Bei 24 dieser erweiterten Stammbäume wurden genomweite Screenings einschließlich Gesamt-Exom-Sequenzierung durchgeführt.

  • Validierung genetischer Befunde und integrativer genomischer Ansätze durch Fortschritte in der Entwicklung von Modellsystemen von zunehmender Komplexität durch Kombination von (Epi)genetik, Bioinformatik, mutationsspezifischen iPSC-Linien und Tiermodellen (gezielte genetische Veränderungen in Maus und Zebrafisch), um Krankheitsmechanismen zu verstehen  (z.B. Gutknecht et al. 2015).

  • Integration der Genexpressions-Neuroimaging-Kognitions-Datenpools von ausgesuchten Kohorten und ausgedehnten Stammbäumen zur Überbrückung der Lücke zwischen den Befunden aus genomweiten Screenings und testbaren pathophysiologischen Hypothesen, um zu einem verbesserten Verständnis der Neuroiologie vom Gen zur kognitiven Störung und Krankheit zu gelangen.

  • Untersuchung der epigenetischen Programmierung durch frühe Stressfaktoren in genetisch veränderten Mausmodellen nach mütterlicher Deprivation oder anderen Stressoren (GxE-Mausmodelle), die verhaltensbezogene Merkmale von psychischen Erkrankungen (z.B. 5-Htt, Tph2, CDH13 und Lphn3 Knockout-Mausmodelle) nachahmen (z.B. Schraut et al. 2014).

  • Translation von neuen epigenetisch regulierten Risikogenen für psychische Krankheiten aus GxE-Mausmodellen in menschliche Kohorten mit krankheits-assoziierten Merkmalen/ Verhalten, in denen stressreiche Umweltfaktoren erfasst wurden. Schließlich wird ihre Verwendbarkeit als Biomarker überprüft.

  • Untersuchung der exzitatorisch-inhibitorischen Dysbalance, die das aktuelle Konzept von Störungen der Gehirnentwicklung und psychiatrischen Erkrankungen als Synaptopathien reflektiert: unser Beitrag zur Entdeckung von Varianten in Genen, die Glutamatrezeptoren (z.B. metabotropen Glutamatrezeptor-5, GRM5) und Mediatoren der intrazellulären Signalwege (z.B. Stickoxid-Synthase-1, NOS1) sowie Moleküle in der Formation und Plastizität glutamaterger (z.B. Latrophilin-3, LPHN3) und GABAerger (z.B. CDH13) Synapsen als ursächliche Faktoren kodierenden, weist auf eine Monoamin-Glutamat-GABA-System-Interaktion in Störungen der Gehirnentwicklung und psychischen Erkrankungen hin. Synaptische Adhäsionsmoleküle, Rezeptoren und Mediatoren der intrazellulären Signalwege sind Hauptbestandteile der molekularen Maschinerie, die prä- und postsynaptische Neuronen verbinden, Übertragung vermitteln, synaptische Plastizität steuern, um überschneidenden neuronalen Schaltkreisen zu ermöglichen, Informationen zu sortieren und zu verarbeiten. Diese Mechanismen erfordern sorgfältige Aufklärung von Funktionsstörung auf verschiedenen Ebenen der Komplexität unter Verwendung von zellulären Methoden, in vivo-Tiermodellen und neuronale Systemen dargestellt mit Neuroimaging, um den Zusammenhang mit Krankheitsmechanismen zu ermitteln, (z.B. Rivero et al. 2015).

  • Definitionen alternativer Krankheitsentitäten basierend auf der Entdeckung von molekularen, zellulären und system-assoziierten Krankheitsmechanismen für verschiedene Entwicklungs- und psychischen Erkrankungen, die gegenwärtig vorwiegend durch Symptome anstatt durch Ätiologie definiert werden. Schließlich werden Anstrengungen in Richtung einer Präzisionsbehandlung unternommen: Die Verwendung von neuartigen kognitiven Verfahren, um nicht-pharmakologische Behandlungsmöglichkeiten zu bewerten, zusätzlich zu der Entwicklung neuer Substanzen für die Optimierung und Individualisierung der pharmakologische Behandlung.

Die Grundlage für die Verfolgung dieser Ziele ist die interdisziplinäre Zusammensetzung der Arbeitsgruppe und deren Integration in ein breites Spektrum von lokalen, nationalen (z.B. Transregio 58, ERA-NET / BMBF-Konsortien) und internationale Kooperationen (z.B. IMpACT, MiND, NIMH, NICHD, NHGRI, NIDA, NIAAA, Stony Brook, EMBL, Karolinska Institute, Universitäten von Maastricht, Nijmegen, Paris, Oxford, Shanghai, Bergen, Rom, Florenz, Barcelona, Lissabon Budapest und Tartu, um nur einige zu nennen). Zum Beispiel, ist IMpACT (http://impactadhdgenomics.com) ein Konsortium von klinischen und Grundlagenforschern aus mehreren europäischen Ländern (Niederlande, Spanien, Norwegen, Großbritannien, Schweden, Dänemark) sowie aus den USA und Brasilien mit Fokussierung auf alle Aspekte des ADHS über die Lebensspanne. Das Konsortium verfügt über eine Kohorte von 18.000+ Patienten mit ADHS.